电影《鬼吹灯之精绝古城》主要讲述胡八一与王凯旋带领Shirley杨组织的考古队前往沙漠腹地、寻找精绝古城的故事。胡八一上山下乡来到中蒙边境的岗岗营子，带上了家中仅存的一本书——《十六字阴阳风水秘术》，闲来无事将书中文字背得滚瓜烂熟。之后参军到西藏，遇上雪崩掉落一条巨大的地沟当中，胡八一利用自己懂得的秘术逃得不死。复员后，胡八一和好友胖子一起加入了一支前往新疆考古的考古队。一行人历经万险来到了塔克拉玛干沙漠中的精绝古城遗址，进入了地下“鬼洞”。洞中机关重重、陷阱不断，这神秘的鬼洞似乎在一位先知的掌控之中。 影片欲通过考古队一心为科研与王胖子贪财的对比，安力满的虔诚与考古队态度的反差等形成多组博弈，组成探险队鲜活的人物画卷。通过众位实力派与戏骨的倾情演绎，将曾经存在于读者想象中的人物跃然于荧屏，还原了这一场惊心动魄的大漠探险。
民国初期，北方偏远小镇古楼镇自二十年前开始受神秘怪病‘骷髅症’困扰，患病者言行怪异常受幻觉困扰，并且厌食嗜水，病人个个瘦骨嶙峋精神不振，因此古楼镇又被周边百姓戏称为‘骨头镇’。近年来骨头镇周边又添外患，从五年前开始，附近榛子林里出现了一只被称为‘黑瞎子’的神秘野兽，时常跑进镇里滋扰百姓，令骨头镇更是雪上加霜。 骨头镇里，少女三更自幼跟随师父孙老海学习猎术，练就一身例不虚发的精绝箭术，不料五年前黑瞎子突然出现，孙老海在猎杀黑瞎子途中遇害身亡。以至于少女三更暗暗起誓，终身以猎杀黑瞎子为己任，因此常徘徊在附近榛子林内寻找黑瞎子踪迹。 一夜，游方小郎中白小白路过骨头镇外榛子林，突遭黑瞎子袭击，多亏三更及时出现救下白小白一命，三更惊奇发现，黑瞎子不知为何竟恐惧白小白随身药箱中的药品，但询问白小白后，白小白自己也不清楚原因，为查明真相，三更蛮横的降白小白强扣回骨头镇试图破解谜团。来到镇上的白小白发现许多镇民身患骷髅怪病，通过医生的敏锐嗅觉，发现一切并非表面看着的这么简单，但是对于他的危机也悄悄降临。。。
迷雾村世代信奉井龙王，村民李叔惨遭凶兽袭击，尸体爪痕遍布死状凄惨。愚昧的村民竟迷信井龙王的诅咒，要将其遗体献祭。身世离奇的文杰（施柏宇 饰）与妹妹小秋（付梦妮 饰）拼死阻拦方才作罢。不曾想村民接连遭遇凶兽袭击，血腥猎杀再度升级。县保安团赵学铭（王韬 饰）前来调查真相，众人面对的不仅有变异凶兽，更有无形的力量阻碍着他们……
